有机化学一直面临着一项重大挑战：以立体选择性的方式合成复杂分子。传统上，科学家通过底物控制（例如，阻断一个反应界面）或催化剂控制（例如，通过有吸引力的静电相互作用）来实现反应的立体选择性。这两种方法都旨在通过动力学简化实现目标，即通过使一条途径占主导地位（通过减慢副反应途径或加速所需途径）来实现目标。当反应物仅包含一个反应位点时，动力学简化非常有效，因为可能的反应路径有限（图 1A）。当存在多个具有相似反应性的位点时，许多副反应路径会相互竞争，同时实现立体选择性和位点选择性变得具有挑战性（图 1B）。值得注意的是，在某些情况下，化学家可以使用以下两种方法辅助动力学简化（图 1C）：1）使用保护基团阻断不需要的位点的反应性；2）通过酶的定制口袋将反应性引导至所需的位点。
最近，麻省理工学院的 Alison E. Wendlandt 教授团队与 Merck & Co., Inc 的 Eugene E. Kwan 研究员合作，提出了一种新颖的策略来立体选择性地合成复杂分子阵列——“网络控制（Network Control）”。该策略利用成本低廉易得的产物异构体作为反应物的起始原料，利用光作为能量，并使用小分子催化剂在不同的反应路径之间引入中等能量偏差，然后利用这些速率常数之间的隐藏相互作用放大此偏差，并通过动力学网路实现精确的多位点编辑（图 1D）。值得注意的是，此策略中的立体选择性不依赖于有利路径和不利路径之间较大的能量差异，并且仅需要一个一步即可生成特定的立体阵列。当将该策略应用于己糖的光化学异构化时，结果表明可以从 8 种可能的非对映异构体中选择性地获得 6 种。网络控制策略呈现出立方体拓扑，因此科学家们在标题中将其形象地称为“糖方块”。相关研究成果发表在《Science》期刊上。
图 1. 立体化学编辑策略。图片来源：Science
研究人员选择氰基芳烃、伯胺和硫醇作为催化剂来研究常见的糖葡萄糖异构化为稀有的阿洛糖的反应（图 2A）。由于葡萄糖和阿洛糖的立体阵列具有相似的能量，因此需要与辅助能量耦合才能实现异构化过程。
具体过程如下：氰基芳烃催化剂在光照作用下被激发为高能氧化剂，该氧化剂从奎宁环中夺取电子并产生伯胺自由基阳离子，后者通过氢原子攫取 (HAA) 与葡萄糖反应生成糖自由基中间体。然后，通过氢原子供体 (HAD) 步骤，烷基硫醇将氢原子转移到糖中间体以生成阿洛糖。尽管异构化反应仅轻微有利（~0.2 kcal/mol），但自由基从氮到硫的净转移非常有利（~10 kcal/mol），从而使耦合过程不可逆。
自由基捕获实验表明，HAA 对葡萄糖消耗具有轻微选择性（1.2 倍，图 2B），而氘交换实验表明，HAD 对阿洛糖生成具有中等选择性（6 倍，图 2C），产率可达 84%。尽管葡萄糖 C2/C3/C4 位点的键解离能 (BDE) 预测值相似，但优先活化葡萄糖的 C3 位。同位素交换实验在很大程度上表明，在低转化率下回收的葡萄糖中氘掺入到 C3 位（图 2D）。相比之下，阿洛糖的反应位点选择性较低，并在 C2 和 C4 位点显示出大量的同位素交换（图 2E）。这些结果表明，氢原子转移同时发生在 C2、C3 和 C4 位，并且高立体选择性归因于位点选择性和面选择性的协同作用。如图 2F 所示，当反应从葡萄糖开始时，氢原子转移主要发生在 C3 位，这也是唯一与阿洛糖选择性相关的路径，因此也会发生差向异构化。相反，当反应从阿洛糖开始时，氢原子转移发生在三个位点上，并且这三个路径都是阿洛糖选择性的，因此会发生净立体化学保留。
图 2. 分子的选择性。图片来源：Science
基于网络视图，葡萄糖转化为阿洛糖只是连接 8 个己糖节点和 12 个差向异构化边的一条可能路径中的一个。每个连接都有四个速率常数，整体选择性由 48 个速率常数控制，而不是两个（例如动力学控制的典型对映选择性反应）或四个（例如单点光化学异构化）速率常数控制。
如图 3A 所示，研究人员研究了奎宁环促进的 α-和 β-己糖异构化的相关的动力学网络。对于每个模型，他们将连接视为直接平衡，并将速率常数拟合到实验数据中（图 3B），同时在未 مشاهده的时间进程数据中测试了模型参数（图 3C）。结果表明，α-网络的实验结果与协同模型一致：葡萄糖 C3 位具有高选择性，阿洛糖的位点选择性较低，并且所有相邻连接中阿洛糖的面选择性较高（蓝色）。而对于 β-网络，葡萄糖没有位点选择性（图 3E），并且在许多连接中，主要偏向塔罗糖而不是阿洛糖（红色）。
图 3. 立体网络控制。图片来源：Science
ɑ-和β-己糖的行为差异实质上体现了底物的效应，即C1立体中心的价键优先与阿洛糖或塔罗糖相似的伪对映异构体的方向偏移，后者可被视为系统中的“吸引域（attraction basins）”。在ɑ-网络中，尽管起始糖为任意，所有物质最终都会到达该领域（图4A）；而β-网络中的塔罗糖成为唯一的吸引域。随后，作者通过十钨酸盐替换奎宁，研究了催化剂效应（图4B），结果表明，与酶（其定制形状可能会将反应性集中在单一网络边界）不同，庞大的无机聚阴离子能够高选择性地捕获赤道氢原子，因此仅含轴向氢原子的葡萄糖成为新的领域。当底物从甲基ɑ-吡喃糖苷变为β-锁定的脱水糖时，脱水艾杜糖这一伪对映体的竞争力最为强劲；ɑ-吡喃糖苷和β-脱水糖体系中的次要产物（分别为ɑ-甘露糖和β-古洛糖）也是伪对映异构体。总体而言，可以选择合适的底物品种、保护基和催化剂，在单次操作中获得六种可能存在的己糖异构体中的八种。鉴于最佳反应时间取决于催化剂的效率和稳定性，因此作者将短反应时间条件下实现的高选择性称为“瞬态控制（动力学控制）”。在ɑ-网络中，从非吸引域起点的所有异构化均接近选择性峰值，进而呈现出有效的瞬态控制（图4C，左；同时在较长反应时间条件下实现高选择性 - “渐近控制（热力学控制）”也是可能的 （图4C，右）。当通过模拟将α-网络“变形”为β-网络（图4D）时，作者发现大多数单次置换几乎没有影响（左图），尽管葡萄糖-阿洛糖置换具有显着的影响，并独特地恢复了瞬态选择性。相反，当逐次进行置换时，选择性逐渐降低（右图），这表明所有联系都对渐近选择性有很大影响。
图4. 选择性全景图 (18小时)。图片来源：Science
研究发现，在具有相同网格拓扑结构的随机网络中，在95%的情况下会识别出有用的线索（产生超过50%的任何产物），每个随机网络通常有1到2条选择性路径，编辑距离为1到2（图5A）。在渐近状态下，物质会扩散到每个节点，并且会关联所有边及其之间的协同性。当其中一些选择性相互关联时，它们可以互相放大，极大地增加找到线索的可能性（图5B）。如果不存在相关性，找到线索的概率只有4%，比类似的八种热力学平衡状态下的概率（8%）明显降低。在十钨酸盐体系中，优先消耗赤道氢原子，增加所有速率常数之间的相关性概率达到21%。当葡萄糖存在轻微偏差时，概率进一步升至35%。值得注意的是，这种放大效应可以推广到其他情况，例如：如果某个特定位置（如：C3位）反应性较高，那么四个联系将相互关联，概率几乎翻倍（4%→7%）。网络的拓扑结构显着影响各个联系的协作程度，而且线性网络往往比循环网络产生更具选择性的渐近线。以线性网络中的三个物种A、B和C为例（图5C），其中直接A:B和B:C联系具有三重偏差。如果这些偏差是协调的（A:B=3:1，B:C=3:1），那么选择性将会被增强，系统将倾向于对末端A具有很高的选择性（9:3:1 A/B/C或69%A）；而如果这些偏差是相反的（A:B=3:1，B:C=1:3），那么选择性将是非强化的，并且将获得对A的低选择性（3:1:3 A/B/C或43%A）。在线性网络中，末端具有最高的选择性，可以通过偏差的一致性来实现最大的选择性；而在循环网络中，间接联系和直接联系偏差在热力学上不需要协调，并且循环网络的选择性可以低于线性网络。
图5. 实现高选择性。图片来源：Science
总结
本文研究团队开发了一种新的立体选择性合成复杂分子阵列的“网络控制”策略，使用廉价易得的产物品种异构体为起始原料、光为动力并采用小分子催化剂在不同途径之间产生中等能量偏差，利用速率常数间隐藏的相互作用放大这种内在偏差并通过动力学网络实现选择性，从而进行精确的多位点编辑。作为验证，将该策略应用于己糖的光化学异构化时，可以选择性地获得8种可能非对映异构体中的6种。此放大效应可以被视为介于简单化学系统的动力学控制和复杂生物系统的代谢调节之间的一种中间尺度现象。
The sugar cube: Network control and emergence in stereoediting reactions
Hayden M. Carder, Gino Occhialini, Giovanni Bistoni, Christoph Riplinger, Eugene E. Kwan, Alison E. Wendlandt
Science, 2024, 385, 456-463. DOI: 10.1126/science.adp2447
（本文由吡哆醛供稿）