在历史的长河中，古人们踏着丝绸之路的足迹，从内地出发，经历千辛万苦，沿特定的路线前往哈密并继续西行至迪化（今乌鲁木齐）。
据《新疆游记》记载，从哈密至迪化的路线主要有：其一北行出南山口，经过镇西（今巴里坤）、奇台等地，这条路穿越天山，夏季寒冷刺骨；其二西行至七角井，再经过鄯善、吐鲁番等地，沿途有火山，夏季酷热难耐；其三则是一条较为隐秘的中路，虽路途险峻却相对不荒凉。
与古人相比，如今的旅人从哈密到乌鲁木齐的旅程已经变得极为便捷。现代的高速公路、国道、省道大多建立在前人走过的路的基础上。
详细说来：
从哈密伊州区的南山口向北沿省道S249线穿越天山。历史上的名人如班超、岳钟琪、左宗棠等都曾走过这条道路。据传，高昌王麴文泰曾派人迎接历尽艰险的玄奚大师从伊吾迎至高昌，这也成了一条具有历史意义的“玄奘之路”。
有一条较少人知的小路——从哈密七角井经红山口立交沿S238线穿越天山南北坡至巴里坤县接S303线。此路虽为小路，却是丝绸之路上的新北道，清朝时期的文人如纪晓岚等曾在此留下文字记录，描述了其行路的艰难。
还有一条路线是从哈密出发，经过鄯善县七克台镇东互通立交处向北沿S241线进入东天山，过高泉达坂到木垒，再继续向西抵达乌鲁木齐。