在最近的一场科学会议上，生物制巨头Replicor公司的科学家们进一步阐述了寡核苷酸类物在慢性HBV感染中的工作机制。
关于寡核苷酸疗法对循环HBsAg的影响
针对乙肝的寡核苷酸类物，Replicor科学家们详细介绍了ASO/siRNA的作用机制。这些物通过影响反义（ASO）过程中乙肝表面抗原（HBsAg）的调降机制，从而对HBV感染产生治疗效果。
啮齿动物模型、不同的传递途径、寡核苷酸的免疫刺激特性以及寡核苷酸修饰等因素均影响其作用效果。这些因素在科学会议上得到了广泛讨论，并提出了对这些乙肝候选物全球反应的全面分析。
效学反应与效应剂量饱和度无差异
研究显示，对GalNAc-ASO和GalNAc-siRNA的反应在效学上没有区别，ASO和siRNA的效应剂量饱和度也保持一致。单点突变会消除ASO和siRNA的活性，表明HBsAg对ASO的反应机制与对siRNA的反应机制相似。
HBV感染的基因可塑性
HBV感染在基因层面具有高度可塑性，这使得ASO和siRNA面临逃逸突变体快速进化的挑战。这一特征在鸭和土拨鼠模型中得到了较好模拟，但人类HBV感染的情况更为复杂。
LNP-siRNA治疗土拨鼠WHV感染中的病毒血症反弹
在LNP-siRNA治疗土拨鼠WHV感染的过程中，病毒血症的反弹现象突显了逃逸突变体的快速进化能力。这一现象在核苷酸类似物（NAs）抑制的慢性HBV感染中也有所体现。
慢性HBV病毒血症反弹与序列无关
siRNA从LNP到GalNAc结合的转变导致双链RNA（dsRNA）大量于非实质细胞中，引发更强的TLR3激活。这一过程与siRNA的序列无关，而寡核苷酸的修饰则会影响其TLR反应性，进而影响RISC加载和RNAi效应。
治疗后的肝脏靶蛋白下降
在治疗后的15天内，GalNAc共轭的siRNA或ASOs可导致肝脏靶蛋白高度保守地下降90%。这一效果在多种肝脏靶点的临床研究中得到验证，但在HBsAg的治疗中并未观察到相同的情况。
寡核苷酸治疗反应总结
HBsAg对当前开发的GalNAc RNAi物（如AB-729、JNJ-3989等）的反应普遍且高度延迟。这种延迟反应与小鼠中dsDNA介导的TLR3刺激一致。亚型反应显示S-HBsAg无选择性下降，表明HBV亚病毒颗粒不受siRNA影响。
Bepirovirsen的独特性质与应用
葛兰素史克公司与Ionis Pharmaceuticals合作研发的Bepirovirsen（GSK836）是一种非结合ASO，包含II类CpG motif（TLR9刺激）。该物通过特殊的设计在非实质肝细胞中积累，并通过其特定的修饰避免了对TLR7/8的刺激。其特殊的免疫活性使其在非实质细胞中导致HBsAg强烈下降。